Protective effects of melatonin in cisplatin-induced cardiac toxicity: possible role of BDNF-TNF-α signaling pathway

Purpose: The present study explored the role of melatonin in cisplatin-induced cardiac injury along with the possible role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in melatonin-mediated effects. Methods: Wistar rats were administered cisplatin (10 mg/kg), and cardiac injury was assessed by measuring the levels of cardiac troponin (cTnT) and lactate dehydrogenase (LDH-1).The extent of apoptosis was measured by measuring caspase-3 (pro-apoptotic) and Bcl-2 (anti-apoptotic) in hearts. The levels of BDNF, tumour necrosis factor α (TNF-α) and reduced glutathione were measured in heart. Melatonin (5 and 10 mg/kg) was administered for 15 days, and the role of BDNF was identified by co-administering BDNF inhibitor, ANA-12 (0.25 and 0.5 mg/kg). Results: Melatonin attenuated cTnT and LDH-1 levels along with reduction in caspase-3 and increase in Bcl-2. It also increased cisplatin-induced decrease in BDNF, increase in TNF-α and decrease in reduced glutathione levels. Moreover, ANA-12 abolished the cardioprotective effects, anti-inflammatory and antioxidant effects of melatonin suggesting the role of BDNF in melatonin-mediated effects in cisplatin-induced cardiac injury. Conclusions: Melatonin is useful in cisplatin-induced cardiac injury, which may be due to an increase in BDNF, decrease in inflammation and increase in antioxidant activities.

Extract from Arrabidaea chica (Fridericia chica) leaves show preventive action for the mitigation of doxorubicin-induced cardiotoxicity / [Extrato das folhas de Arrabidaea chica (Fridericia chica) mostrou potencial ação no combate à cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina]

A doxorrubicina (dox) é um medicamento antineoplásico que induz cardiotoxicidade por estresse oxidativo. Os flavonoides são antioxidantes extraídos de plantas como Camellia sinensis e Arrabidaea chica (Fridericia chica). Esta pesquisa objetivou avaliar efeitos protetores do extrato de A. chica (AC), comparado ao de C. sinensis (CS), frente ao estresse oxidativo induzido pela dox, no coração. Cardiomiócitos e células neoplásicas MDA-MB 231 foram incubados com AC e CS. Depois, adicionou-se dox e avaliaram-se taxas de viabilidade e morte celular. A citometria de fluxo para o ensaio de iodeto de propídeo (IP) em cardiomiócitos mostrou as seguintes taxas de morte celular: controle 53%; dox 78% (maior que controle, P=0,015); AC_12,5µg/mL + dox 65% (menor que dox, P=0,031); AC_25µg/mL + dox 62% (menor que dox, P=0,028); AC_50µg/mL + dox 63% (menor que dox, P=0,030); CS_12,5µg/mL + dox 71% (menor que dox, P=0,040); CS_25µg/ml + dox 69% (menor que dox, P=0,037); CS_50µg/mL + dox 74% (menor que dox, P=0,044). Resultados das células MDA-MB 231 mostraram que nenhum extrato interferiu na atividade antitumoral da dox. Os dados de IP foram corroborados pelos de MTT. Este estudo reporta promissora utilização de A. chica na prevenção da cardiotoxicidade induzida pela dox.(AU)

Ação do extrato etanólico da casca do pequi (Caryocar brasiliense) na cardiotoxicidade crônica induzida por doxorrubicina em ratos / Caryocar brasiliense shell ethanol extract in chronic cardiotoxicity induced by doxorubicin in rats

A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico utilizado no tratamento de neoplasias malignas, porém possui a cardiotoxicidade como efeito colateral. O objetivo deste trabalho foi verificar quanto à ação do extrato etanólico da casca do pequi (Caryocar brasiliense) (EECP) por meio de avaliação morfológica (macroscópica, microscópica e ultramicroscópica), bem como avaliar a expressão de metaloproteinases (MMP2 e MMP9) e seus inibidores teciduais (TIMP1 e TIMP2) no miocárdio de ratos submetidos à cardiotoxicidade crônica pela DOX, tratados ou não com o EECP. O experimento teve duração de três meses e foram utilizados 30 ratos da raça Wistar, distribuídos em seis grupos de cinco animais. G1 e G2 receberam como pré-tratamento 300mg/kg e 600mg/kg de EECP, respectivamente, por gavagem, durante sete dias e mantiveram o tratamento durante os 21 dias de aplicação da DOX. Em G1, G2, G3, G4 e GC, a cardiotoxicidade foi induzida com aplicações semanais de 2mg/kg de DOX, via intraperitoneal, totalizando quatro aplicações (8mg/kg) e, nos ratos do grupo Sham (GS), foi aplicado 1ml de solução fisiológica. Os animais do G3 receberam diariamente 300mg/kg e os do G4 600mg/kg de EECP, por gavagem, durante os 21 dias de aplicação da DOX. Os do GC e GS receberam 1 ml de água, diariamente, também por gavagem. Após o término das aplicações, os animais foram mantidos por dois meses, totalizando três meses de experimento. A avaliação macroscópica foi realizada após 90 dias, momento em que foram colhidas amostras para análise em microscopia eletrônica, histopatologia e imunoistoquímica. Ao exame necroscópico foi observada ascite nos animais que receberam DOX. Houve baixo índice de mortalidade (3,33%), representado pela morte de um rato que desenvolveu pneumonia por falsa via. Não foi observada alteração no peso e nas medidas do coração dos ratos. Nas doses de 300 e 600mg/kg, o EECP atenuou a degeneração vacuolar miocítica. Na dose de 600mg/kg, o EECP reduziu a quantidade de células de Anitschkow e a fragmentação das miofibrilas. Não houve resultado significativo quanto à imunomarcação das MMP e, quanto a seus inibidores (TIMP), houve maior imunomarcação de TIMP2 no GC, grupo que recebeu apenas DOX. Concluiu-se que o extrato etanólico da casca do pequi (EECP) é eficiente em minimizar os efeitos da cardiotoxicidade crônica induzida pela DOX no miocárdio de ratos, considerando que nas doses de 300 e 600mg/kg o EECP atenua a degeneração vacuolar miocítica e, na dose de 600mg/kg, o EECP reduz a quantidade de células de Anitschkow e a fragmentação das miofibrilas.(AU)

Doxorubicin (DOX) is a chemotherapic drug used in the treatment of malignancies, but has the cardiotoxicity as collateral effect. The objective of this study was to evaluate the action of pequi shell etanolic extract (Caryocar brasiliense) (PSEE) through morphological evaluation (macroscopic, microscopic and ultramicroscopic), and to evaluate the expression of metalloproteinases (MMP2 and MMP9) and its tissue inhibitors (TIMP1 and TIMP2) in the myocardium of rats with chronic cardiotoxicity by DOX and treated or not with PSEE. The experiment lasted three months and 30 Wistar rats were divided into six groups of five animals. G1 and G2 received 300mg/kg and 600mg/kg of PSEE, respectively, as pretreatment, by gavage for seven days and continued treatment for 21 days of application of DOX. In G1, G2, G3, G4 and GC, cardiotoxicity was induced with weekly applications of 2mg/kg DOX, intraperitoneally, totaling four applications (8 mg/kg), and in the Sham group (GS) 1ml of saline solution was applied. G3 animals received daily 300mg/kg of PSEE, and G4, 600mg/kg, by gavage, for 21 days of application of DOX. The GC and GS received 1ml of water daily by gavage also. After the completion of the application, the animals were kept for two months, with three months of experiment. Macroscopic evaluation was performed after 90 days, at which time samples were taken for analysis in electron microscopy, histopathology and immunohistochemistry. At necropsy, ascites was observed in animals that received DOX. There was a low mortality rate (3.33%), being one mouse that developed false road pneumonia. There was no change in weights and measures of the rat hearts. At doses of 300 and 600mg/kg, the PSEE attenuates myocyte vacuolar degeneration. At a dose of 600mg/kg, PSEE reduces amount Anitschkow cells. There was no significant result on the immunostaining of MMP, but considering their inhibitors (TIMP) there was a greater immunostaining of TIMP2 in GC, the group that received only DOX. It was concluded that PSEE is effective in minimizing effects of chronic cardiotoxicity induced by DOX in the myocardium of rats, whereas at doses of 300 and 600mg/kg, PSEE attenuates vacuolar degeneration in myocytes and at the dose of 600mg/kg the PSEE reduces the amount of Anitschkow cells and myofibrils fragmentation.(AU)